胰腺導(dǎo)管腺癌（PDA）是一種惡性程度極高的消化系惡性腫瘤, 約占胰腺癌發(fā)病率的90%。其發(fā)病隱匿, 進(jìn)展迅速, 治療效果及預(yù)后極差, 是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一。外科手術(shù)切除, 是目前唯一有效的治療方法, 但遺憾的是, 很多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期, 僅有20%-30%的患者有手術(shù)切除的機(jī)會(huì), 且手術(shù)后的平均存活期仍不足2年。目前針對(duì)胰腺癌的各種治療手段仍不甚理想。作為高度惡性、預(yù)后較差的腫瘤之一，機(jī)體免疫抑制性炎癥和致癌基因的突變都能進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的形成；然而，有關(guān)體內(nèi)腫瘤微環(huán)境的免疫耐受機(jī)制尚不清楚。
越來越多的研究者關(guān)注生物學(xué)標(biāo)志物的研究，希望這些標(biāo)志物能預(yù)測(cè)腫瘤的生物學(xué)行為，提供治療的新靶點(diǎn)，為胰腺導(dǎo)管腺癌的個(gè)體化治療提供新的方法。
紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的D.Daley等以dectin 1為靶點(diǎn)對(duì)人胰腺導(dǎo)管腺癌病例及小鼠PDA模型進(jìn)行了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)dectin 1高表達(dá)于病例及PDA模型中的巨噬細(xì)胞上。D.Daley等通過基因敲除、特異促進(jìn)及抑制dectin 1受體通路等方法，在in vitro和in vivo水平上驗(yàn)證了dectin 1 - gelectin 9信號(hào)軸在PDA的發(fā)生發(fā)展中的重要作用，揭示了巨噬細(xì)胞decin 1的表達(dá)對(duì)于T細(xì)胞激活的抑制作用（Fig.1），揭示了癌周組織獲得性免疫耐受形成的可能機(jī)制，預(yù)示將dectin 1受體作為治療胰腺導(dǎo)管腺癌作用靶點(diǎn)極具吸引力的應(yīng)用前景。
Fig.1 Dectin 1-galectin 9 axis
1.Dectin 1的興奮劑d-zymosan和HKCA在小鼠模型體內(nèi)可以促進(jìn)胰腺的纖維化、進(jìn)一步促使腫瘤的生成（Fig.2）。
Fig.2 High dectin 1 expression in mouse and human PDA and dectin 1 ligation accelerates PDA progression
2.敲除dectin 1編碼基因Clec7a或抑制dectin 1 下游信號(hào)通路可以延緩腫瘤的惡性化程度，延長(zhǎng)模型小鼠的生存期, 同時(shí)典型的腫瘤抑制基因編碼蛋白Bcl-xl、Rb、Smad4、P16等表達(dá)水平明顯上升，腫瘤生成的表型編碼基因p53、c-Myc蛋白水平呈下降趨勢(shì)（Fig.3）。
Fig.3 Dectin 1 deletion or blockade is protective against PDA
3.Dectin 1通過活化巨噬細(xì)胞，調(diào)控機(jī)體免疫系統(tǒng)，進(jìn)而促進(jìn)胰腺的腫瘤形成。
4.利用IgG Fc- Dectin 1融合蛋白和protein-G beads通過質(zhì)譜技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)：僅galectin 9可與IgG Fc- Dectin 1融合蛋白相結(jié)合。鑒于 galectin 9是β半乳糖凝集素家族成員，故推測(cè)其為dectin 1的適配體。
5.進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)galectin 9在小鼠PDA模型中高表達(dá)于浸潤(rùn)的骨髓細(xì)胞及癌細(xì)胞；同時(shí)在人PDA病例中，galectin 9也表達(dá)于部分白血球和腫瘤細(xì)胞；在磁珠結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，galectin 9可以特異地與dectin 1融合蛋白相結(jié)合，并且它們之間的結(jié)合呈劑量正相關(guān)關(guān)系；galectin 9和 dectin 1通過免疫共沉淀也可以形成復(fù)合物結(jié)構(gòu)，更加明確了galectin 9和dectin 1的關(guān)系（Fig.4）。
Fig.4 Galectin 9 is a novel dectin 1 ligand in PDA
6.Galectin 9作為dectin 1的配體，共同參與到PDA的免疫耐受機(jī)制中。在天然免疫反應(yīng)相關(guān)分子的模式識(shí)別中，dectin-1對(duì)于PDA免疫調(diào)控能力而言，無疑是一個(gè)新的治療性藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，并將以此推動(dòng)以dectin-1為基礎(chǔ)的抗腫瘤治療研究。
與本文研究相關(guān)的Bioss精品抗體：
Daley.et al. Dectin 1 activation on macrophages by galectin 9 promotes pancreatic carcinoma and peritumoral immune tolerance. Nature Medicine（2017, IF:32.6）
參考文獻(xiàn)：
1. 世界華人消化雜志. 2016-03-18; 24（8）: 1206-1212
2. Dectin-1: a signalling non-TLR pattern-recognition receptor, Nature Reviews Immunology volume 6, pages 33–43 (2006)
