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腫瘤標志物│一文了解Ki-67的生理及病理意義
發(fā)表者:北京博奧森生物      發(fā)表時間:2024-9-14


Ki-67是一種由MKi-67編碼的核蛋白,是有絲分裂染色體外圍的一個組成部分,Ki-67染色體運動和與有絲分裂紡錘體的相互作用中發(fā)揮重要作用,通常被用作細胞周期和增殖的神經(jīng)元標志物。

細胞分裂經(jīng)歷四個主要周期:G1期(間期)、S期(合成期)、G2期(第二間期)和M期(有絲分裂期)。Ki-67是一種與細胞增殖密切相關(guān)的核蛋白,在正常生理條件下,Ki-67的表達水平從細胞有絲分裂的G1期開始逐漸增加,直到S期、G2期,然后在M期之后迅速降低,最終在G0期(靜止期)基本不再表達。Ki-67的表達水平就代表了細胞增殖的活躍程度,Ki-67的表達水平越高,說明處于分裂階段的細胞越多,細胞分裂越活躍。

 

Ki-67蛋白功能

1. 在核膜解體后維持分散在細胞質(zhì)中的單個有絲分裂染色體。

2. 與有絲分裂染色體的表面,即染色體周層相關(guān),并覆蓋染色體的大部分表面。

3. 通過形成空間和靜電電荷屏障,防止染色體在核膜分解后坍塌成單一染色質(zhì)塊。

4. 結(jié)合DNA,偏好超螺旋DNA和富含AT的DNA

5. 可能在染色質(zhì)組織中起作用。

6. rRNA(核糖體RNA)的轉(zhuǎn)錄密切相關(guān)Ki-67失活可以抑制rRNA的合成。

 

Ki-67蛋白表達

在心臟,大腦,骨骼肌和睪丸中含量最高在肝臟中表達量低。

 

Ki-67蛋白定位

Ki-67具有細胞周期依賴性的拓撲分布,在G1期,它在核仁周圍的纖維蛋白缺陷區(qū)形成纖維樣結(jié)構(gòu)。但在以后各期則分布在整個核內(nèi)部。有絲分裂期間,它存在于所有染色體上。

 

Ki-67病理意義

1. 評估腫瘤惡性程度

作為一種增殖細胞相關(guān)的抗原,Ki-67在腫瘤組織中的陽性表達率,可以用于判斷處于分裂增殖周期細胞的百分比,直觀地反映出腫瘤細胞的增殖速度和活躍程度,常被作為評估腫瘤惡性程度、預(yù)測復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的重要指標之一。Ki-67比例越高,腫瘤生長越快,突變概率和產(chǎn)生耐藥突變的概率也越高。

2. 評估患者預(yù)后

腫瘤的預(yù)后與多種因素相關(guān),通常需要聯(lián)合評估。但由于Ki-67能夠直接反映出惡性腫瘤中內(nèi)源性細胞群的增殖活性,進而評估腫瘤的侵襲性,因此Ki-67在某些情況下甚至可以作為獨立的指標來評估腫瘤的惡化與預(yù)后情況。通常Ki-67陽性率越高,存活率越差。

3. 判斷患者化療是否敏感

通常對化療敏感的都是處于細胞生長周期的細胞,而G0期的細胞一般對化療沒什么反應(yīng)。所以,Ki-67陽性率高的腫瘤,往往對化療更加敏感,化療效果會好。


Ki-67臨床意義

1. 膠質(zhì)瘤

在正常腦組織中Ki-67幾乎不表達,但在不同級別膠質(zhì)瘤中均呈陽性表達,且從低級別到高級別呈上升趨勢,Ⅲ、Ⅳ級膠質(zhì)瘤中Ki-67明顯高于Ⅰ﹑Ⅱ級,說明Ki-67能夠作為判斷膠質(zhì)瘤的良惡性的重要指標。Ki-67與腫瘤大小也有一定關(guān)系,Ki-67指數(shù)高的腫瘤,往往生長速度更快,可在短時間內(nèi)壓迫周圍腦組織,引起顱內(nèi)高壓,導(dǎo)致癥狀出現(xiàn),病程短于Ki-67指數(shù)低者。

Ki-67高表達提示腫瘤細胞增殖活性強,侵襲性高,從而導(dǎo)致膠質(zhì)瘤易復(fù)發(fā)及惡變。此外,膠質(zhì)瘤患者Ki-67表達水平高與OS(overall survival,總生存期)較差,PFS(progression-free survival,無進展生存期)較差同樣具有相關(guān)性,因此Ki-67的表達可能是膠質(zhì)瘤患者預(yù)后不良的預(yù)測因素。

2. 垂體瘤

難治性垂體腺瘤和垂體腺癌的Ki-67標記指數(shù)遠高于一般垂體腺瘤。Ki-67標記指數(shù)仍是目前相較其他組織學(xué)和臨床標志物的唯一的難治性垂體腺瘤的預(yù)測標志物。當某些垂體腺瘤的Ki-67標記指數(shù)≥3%,且p53廣泛陽性及有絲分裂計數(shù)>2/10高倍視野下,可認為垂體腺瘤具有難治性特點。難治性垂體腺瘤還包括以下4個特點:①腫瘤影像學(xué)上呈侵襲性生長,且生長快速;②即使手術(shù)全切,腫瘤短期(6個月)內(nèi)復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)頻率高;③抵抗常規(guī)治療和/或TMZ挽救性治療;④全身檢查未見顱腦椎管內(nèi)或全身其他系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移灶;⑤預(yù)后不良。

3. 肺癌

Ki-67表達指數(shù)(lable index,LI)是非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)術(shù)后病理指標,能較好預(yù)測NSCLC患者療效。有研究指出,在CYFRA21-1陽性、野生型表皮生長因子受體(EGFR)的NSCLC患者中,Ki-67高表達組的預(yù)后明顯差于Ki-67低表達組。利用術(shù)前血清CEA、CYFRA21-1聯(lián)合術(shù)后Ki-67檢測可以對NSCLC患者的預(yù)后作出評估,與三者全陰性相比,三者均為陽性的患者死亡風(fēng)險大大增加,需要高度關(guān)注其術(shù)后的隨訪與治療。PBK/TOPK表達與NSCLC的不良預(yù)后顯著相關(guān)PBK/TOPK表達和Ki-67p53同時陽性的腫瘤患者的預(yù)后也明顯不利。

肺腺癌的CT征象及浸潤程度(AIS/MIA/IAC)Ki-67表達水平之間也具有一定相關(guān)性AIS/MIA到IAC的進展過程中,隨著浸潤程度增加,Ki-67表達增加。因此,CT征象可以間接反映肺腺癌的增殖活性,對于通過無創(chuàng)性方法來判斷肺腺癌的診斷、治療和預(yù)測預(yù)后有重要意義。

 

此外,Ki-67還在其他多種腫瘤的診斷、分級、預(yù)后評估等過程中發(fā)揮重要作用。

乳腺癌中,Ki-67≥10%作為I期和II期乳腺癌的分層指標;其高表達與乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān);EGFR可用于評估乳腺癌患者生存、復(fù)發(fā)情況,Ki-67和EGFR聯(lián)合檢測用于乳腺癌預(yù)后的評估中,為臨床診治提供參考。

結(jié)直腸癌中,Ki-67的免疫組化可以預(yù)測腫瘤細胞在原位的增殖功能,Ki-67>40%被認為是高表達;結(jié)直腸癌存活率與Ki-67和p53的表達都呈負相關(guān),Ki-67和p53的過表達會導(dǎo)致預(yù)后不良。

卵巢癌中,血清人附睪蛋白4(HE4)Ki-67水平能夠作為診斷卵巢癌的指標,兩者聯(lián)合診斷價值更高,血清HE4<140pmol/L、Ki-67<50pg/mL患者預(yù)后相對較好。

膀胱癌中,Ki-67指數(shù)與膀胱癌的分期、等級及腫瘤大小有關(guān),Ki-67陽性率的臨界值為Ki-67≥20%,聯(lián)合檢測Ki-67TP53在非肌層侵潤性膀胱癌的復(fù)發(fā)過程中有著重要的預(yù)測作用。

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