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發(fā)表者：北京博奧森生物      發(fā)表時間：2022-3-24

免疫療法的誕生和發(fā)展是本世紀(jì)癌癥治療領(lǐng)域里程碑式的進(jìn)步[1]，對于眾多因傳統(tǒng)治療不耐受或無緩解而深陷絕望的患者來說，免疫療法很有可能為他們提供一根新的救命稻草。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在免疫療法中最富前景，已有數(shù)款免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批上市[2]。然而，由于免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的存在以及腫瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)間的相互作用，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的響應(yīng)率仍然很低，只有20-30%的患者能從中獲益[3]。腫瘤微環(huán)境由多種細(xì)胞組成，包括腫瘤細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Treg)、成纖維細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (TAM)等。TAM在瘤內(nèi)含量豐富，占腫瘤質(zhì)量的近50% [4]，而且TAM的存在通常與腫瘤預(yù)后不良有關(guān)[6]。因此，重編程TAM細(xì)胞，以恢復(fù)其腫瘤殺傷功能引起了人們極大的興趣，正發(fā)展為一種改善腫瘤免疫治療效果的富有前景的新興療法[5]。

      但重編程后，TAM易受腫瘤微環(huán)境中抑制性因子如IL-4、IL-13、IL-10和M-CSF等的影響，傾向于轉(zhuǎn)化回促腫瘤生長的TAM[6]。因此，免疫檢查點(diǎn)阻斷與腫瘤微環(huán)境重塑相結(jié)合，是腫瘤免疫治療領(lǐng)域有巨大前景的重要發(fā)展方向。2021年12月24日，北大藥學(xué)院齊憲榮教授團(tuán)隊在Nano Today發(fā)表題為CRISPR-based in situ engineering tumor cells to reprogram macrophages for effective cancer immunotherapy的研究文章，并報道了一種名為HPT-PFs的選擇性響應(yīng)基因加速遞送系統(tǒng)，成功將黑色素瘤細(xì)胞原位編輯為CD47敲除且生產(chǎn)IL-12的工程細(xì)胞，使移植瘤在小鼠體內(nèi)的生長受到了顯著抑制。該項(xiàng)研究表明，CRISPR介導(dǎo)的CD47阻斷與腫瘤細(xì)胞中IL-12生產(chǎn)的結(jié)合可以協(xié)同促進(jìn)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的免疫治療，為基于CRISPR的腫瘤細(xì)胞原位基因編輯應(yīng)用于腫瘤免疫治療奠定了基礎(chǔ)。

       研究團(tuán)隊利用腫瘤中高表達(dá)CD44受體和基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs) 的特性，設(shè)計出了選擇性響應(yīng)加速基因遞送系統(tǒng) (HPT-PFs)，將CD47阻斷與IL-12產(chǎn)生結(jié)合，對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行原位改造用于巨噬細(xì)胞介導(dǎo)免疫治療。該系統(tǒng)首先用氟化的聚乙烯亞胺模塊 (PF) 與質(zhì)粒形成復(fù)合物內(nèi)核以提高細(xì)胞攝取、DNA內(nèi)體逃逸和解離的幾率，從而實(shí)現(xiàn)遞送效率的大幅提高[7-9]。然后，作者引入透明質(zhì)酸 (HA) 和腫瘤微環(huán)境敏感肽 (TMSP)，作為腫瘤選擇性響應(yīng)模塊 (HA-PEG-TMSP，簡稱HPT)，進(jìn)一步包覆在內(nèi)核上以提高腫瘤靶向性和被細(xì)胞內(nèi)化的幾率（圖1）。TMSP由細(xì)胞穿透肽 (CPP) 和MMPs可切割肽接頭 (PVGLIG) 連接的屏蔽肽組成，屏蔽肽在腫瘤部位被過表達(dá)的MMP 選擇性切除，并因此暴露CPP以促進(jìn)細(xì)胞攝取而實(shí)現(xiàn)基因靶向遞送。

圖1. HPT-PFs 納米粒子組裝設(shè)計示意圖

隨后，作者通過一系列細(xì)胞水平實(shí)驗(yàn)，評估了HPT-PFs系統(tǒng)在體外遞送基因的性能。與傳統(tǒng)遞送載體相比，HPT-PFs遞送后CD47敲除率顯著升高。同時，成功編輯的B16F10小鼠黑素瘤細(xì)胞能轉(zhuǎn)化為IL-12生產(chǎn)工廠，并增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對自身的吞噬。接著，團(tuán)隊通過皮下注射 B16F10細(xì)胞的方式構(gòu)建了荷瘤小鼠模型，在體內(nèi)證明HPT-PFs能顯著抑制腫瘤生長（圖2. a-c），并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡（圖2. d,e）。

圖2.HPT-PFs 納米粒的體內(nèi)抗腫瘤療效

       為進(jìn)一步確認(rèn)HPT-PFs的體內(nèi)遞送效率和抗腫瘤機(jī)制，作者使用Bioss抗體，通過IHC檢測了腫瘤組織切片中CD47的表達(dá)情況。結(jié)果顯示：在HPT-PFs (CD47) 組和HPT-PFs (CD47-IL12) 組中觀察到CD47表達(dá)降低（圖3. a），證明了HPT-PFs在體內(nèi)也能有效地介導(dǎo)基因遞送，敲除CD47，實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的原位編輯。IL-12是促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1極化的重要細(xì)胞因子[10]。為進(jìn)一步探究原位編輯工程腫瘤細(xì)胞對TAM極化傾向的影響，研究團(tuán)隊使用Bioss抗體對腫瘤組織進(jìn)行IF檢測（圖3. b）。結(jié)果顯示：在HPT-PFs (CD47-IL12) 組中M1型的巨噬細(xì)胞 (CD86+) 顯著增加，而M2型的巨噬細(xì)胞 (CD206+) 顯著減少，并產(chǎn)生了更多的TNF-α（圖3. b）。以上結(jié)果說明腫瘤組織中的TAM發(fā)生了重編程，并轉(zhuǎn)化為了具有促炎和免疫監(jiān)視功能的M1型的巨噬細(xì)胞。先前的研究表明，抑制血管形成是IL-12的關(guān)鍵抗腫瘤機(jī)制。該過程依賴于IFN-γ的分泌[11]。因此，作者繼續(xù)檢測了腫瘤組織切片中的IFN-γ和血管生成情況。在HPT-PFs (CD47-IL12) 組中發(fā)現(xiàn)IFN-γ水平顯著升高，且CD31陽性信號減少，標(biāo)志著腫瘤血管生成受到了顯著的抑制（圖3. b）。總的來說，這些結(jié)果表明腫瘤CD47阻斷與IL-12生產(chǎn)的組合療法可以重編程TAM從而實(shí)現(xiàn)有效的抗腫瘤效應(yīng)。

相關(guān)產(chǎn)品信息

一抗類

編號	英文名稱	種屬反應(yīng) （已驗(yàn)證）
bs-0195R	Rabbit Anti-CD31 pAb	Hu,Mo,Rat,Rt
bs-2386R	Rabbit Anti-CD47 pAb	Hu,Mo,Rat
bs-1035R	Rabbit Anti-CD86 pAb	Hu,Mo,Rat
bs-4727R	Rabbit Anti-MRC1 (CD206) pAb	Hu,Mo, Rat,Chi
bs-21473R	Rabbit Anti-MRC1 (CD206) pAb	Mo
bs-0480R	Rabbit Anti-IFN gamma pAb	Mo,Rat
bs-0481R	Rabbit Anti-IFN gamma pAb	Hu
bs-10802R	Rabbit Anti-TNF alpha pAb	Hu,Mo
bs-0078R	Rabbit Anti-TNF alpha pAb	Hu

其他類

編號	英文名稱
S0001	DAPI solution (1mg/ml)
C02-04002	DAPI solution (即用型)
bs-0295G-HRP	Goat Anti-rabbit IgG H&L/HRP
bs-0295G-AF594	Goat Anti-rabbit IgG H&L/AF594

      總的來說，本文作者開發(fā)的HPT-PFs (CD47-IL12)遞送體系，能做到基于CRISPR原位高效地將癌細(xì)胞編輯為工程腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)TAMs吞噬能力并誘導(dǎo)TAMs從腫瘤支持性M2表型轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤殺傷性M1表型，同時顯著地抑制B16F10移植瘤在小鼠體內(nèi)的生長。這一創(chuàng)造性工作為原位工程腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的免疫治療開辟了一條新途徑?？紤]到多種腫瘤模型中TAMs的豐富性、免疫抑制機(jī)制的相似性及CRISPR系統(tǒng)操作的簡易性，研究團(tuán)隊還將繼續(xù)探索將這一系統(tǒng)應(yīng)用于其他腫瘤免疫治療場景的可能性，繼續(xù)拓寬基于CRISPR的免疫治療策略的適用范圍。努力的汗水不應(yīng)被一遍遍的重復(fù)實(shí)驗(yàn)所埋沒，創(chuàng)意和靈感更加需要信得過的試劑給予支撐。給博奧森一份信任，我們還您的不只是一支好抗體！

參考文獻(xiàn)

1.Meng L., Zhenzhen Y., et al. (2022). CRISPR-based in situ engineering tumor cells to reprogram macrophages for effective cancer immunotherapy. Nano Today, 32, 10359.

2.Menon, S., Shin, S., & Dy, G. (2016). Advances in Cancer Immunotherapy in Solid Tumors. Cancers, 8(12), 106.

3.Maleki Vareki, S., Garrigós, C., & Duran, I. (2017). Biomarkers of response to PD-1/PD-L1 inhibition. Critical reviews in oncology/hematology, 116, 116–124.

4.Cassetta, L., & Pollard, J. W. (2018). Targeting macrophages: therapeutic approaches in cancer. Nature reviews. Drug discovery, 17(12), 887–904.

5.Singh, Y., Pawar, V. K., Meher, J. G., et al. (2017). Targeting tumor associated macrophages (TAMs) via nanocarriers. Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society, 254, 92–106.

6.Gajewski, T. F., Schreiber, H., & Fu, Y. X. (2013). Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment. Nature immunology, 14(10), 1014–1022.

7.Yang, J., Zhang, Q., Chang, H., & Cheng, Y. (2015). Surface-engineered dendrimers in gene delivery. Chemical reviews, 115(11), 5274–5300.

8.Lv, J., Chang, H., Wang, Y., et al. (2015). Fluorination on polyethylenimine allows efficient 2D and 3D cell culture gene delivery. Journal of materials chemistry. B, 3(4), 642–650.

9.Wang, H., Wang, Y., Wang, Y., Hu, J., et al. (2015). Self-Assembled Fluorodendrimers Combine the Features of Lipid and Polymeric Vectors in Gene Delivery. Angewandte Chemie (International ed. in English), 54(40), 11647–11651.

10.Barberio, A. E., Smith, S. G., Correa, S., et al. (2020). Cancer Cell Coating Nanoparticles for Optimal Tumor-Specific Cytokine Delivery. ACS nano, 14(9), 11238–11253.

11.Voest, E. E., Kenyon, B. M., O'Reilly, M. S., et al. (1995). Inhibition of angiogenesis in vivo by interleukin 12. Journal of the National Cancer Institute, 87(8), 581–586.

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